Vol.125 生物类似药如何抗击乳腺癌
今天，乳腺癌是中国乃至全球女性中发病率最高的癌症，但患者的长期生存已经大幅改善。
以 HER2 阳性乳腺癌为例，随着曲妥珠单克隆抗体这类药物的问世，患者的生存期得以不断延长。
不过，原研的曲妥珠单抗属于生物药，研发耗资巨大，且受专利保护，市场上没有竞争品种。
但幸运的是，目前全球使用最广泛的这些生物药，专利保护都在陆续过期，为这些生物药的类似药研发上市提供了机遇，其中就包括曲妥珠单抗。
那生物类似药到底是什么呢？
根据欧盟、美国、中国药品监管机构的规定，生物类似药指的是和已获准注册的参照药在质量、安全性、有效性方面具有相似性的治疗用生物制品。
2019 年初，首个国产利妥昔单抗生物类似药获批上市，主要用于治疗淋巴瘤。
而对于 HER2 阳性乳腺癌，我们在国家药品监督管理局药品审评中心网站发现，中国药企自主研发的曲妥珠单抗生物类似药也进入了审评阶段。
然而，生物类似药的研发其实并不容易。
这是今天常见的镇痛消炎药阿司匹林的分子结构，只有 21 个原子，仿制厂家很容易合成出完全一致的化学结构，即化学仿制药。
而曲妥珠单抗属于蛋白质，它的骨架由 20 种不同的氨基酸按一定顺序连接而成，称为氨基酸序列，有两万多个原子。
这种量级的分子结构必须通过基因工程由活细胞生产，只能做到所有结构高度相似，所以才叫做生物类似药。
如果把阿司匹林放大到自行车那么大，曲妥珠单抗就相当于一架飞机。
如此复杂的物质是怎么生产出来的呢？
首先是合成基因。
生物的细胞能通过基因合成氨基酸，在 DNA 一个单链上，四种碱基每 3 个一组，按不同排序可以分别合成对应的氨基酸，称为遗传密码。
而根据曲妥珠单抗的氨基酸序列，按照遗传密码，就能反过来推导出对应的 DNA 。
然后是细胞表达。
把合成好的 DNA 插入活细胞的 DNA 中，在细胞核中，DNA 将转录出一条单链的 RNA 。
RNA 会保留 DNA 碱基的排序，只不过胸腺嘧啶 T 变成了尿嘧啶 U 而已。
RNA 再与细胞质中的核糖体结合，按照遗传密码合成出相应的氨基酸，组装成目标蛋白质。
接着进入高尔基体接受「糖基化」修饰，在这里添加的糖基分子会影响药物的疗效、代谢能力等。
修饰好的蛋白分子排出到细胞外，还需再经提纯，才能得到曲妥珠单抗。
不过，蛋白质的修饰非常复杂，很难保持一致，且受细胞本身状况及培养条件的影响，有些差异可能会使蛋白活性降低乃至失去应有的疗效。
因此在正式生产前，需要选出能稳定表达目标蛋白的细胞，建立细胞库，再经扩增、生产、纯化、灌装，以及一系列的检测才能造出生物类似药。
之后还有严格的审批。
生物类似药必须走完相当于研发一款新药的完整流程，重点在于证实与参照药的相似性。
首先通过分析科学，对比生物类似药与参照药的分子结构、分子功能、纯度、稳定性等关键指标。
然后在动物身上完成体内/外活性、毒理等实验对比后，才能在人体中开始药物代谢动力学、安全性、免疫原性的对比研究，最后开展对比疗效和安全性的 III 期临床试验。
比如以正在审评阶段的国产曲妥珠单抗生物类似药 HLX02 为例，它的 III 期临床试验就在 4 个国家的 89 个中心共招募了 649 例 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，随机分配到原研药组和类似药组。
在 24 周的治疗后，通过两组的疗效和安全性数据，验证两者的等效性成立。
虽然生物类似药相比化学仿制药，研发周期更长，资金投入也更大，但上市后的定价仍然会低于原研产品。
从欧洲市场来看，截至 2018 年 12 月，欧洲 10 国中有 6 个国家曲妥珠单抗生物类似药的渗透率超过了 50% 。
要知道，生物类似药的快速发展，可以缓解患者自付和医保资金的压力，并为患者全程治疗的药物供给增加保障。
未来，不论是 HER2 阳性乳腺癌，还是其他癌症患者，或许都能尽量避免陷入买不起药、买不到药的窘境了。
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JUL 22, 2020. By Zhao-Robert
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SEP 19, 2021. By Just-Prog
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